新中国成立伊始，内忧外患仍未彻底消除，急于让中国得到外界承认的毛泽东亲赴苏联。在苏联，毛泽东一再强调，要把总理叫来。斯大林大惑不解，但后来终于明白为什么叫来了周恩来。毛泽东和周恩来首次在国际舞台上展示了毛唱周随的外交模式的魅力。
新中国成立伊始，毛泽东有一个相当大的担忧，那就是不知道世界会对共产党中国做出什么样的反应。1949年10月2日21时45分，苏联第一个承认了新中国。
11月的一天，毛泽东把周恩来等人请到了自己的住处，正式商谈出访苏联、会晤斯大林的事宜。年12月6日，北京大雪纷飞，在北京站，毛泽东与前来送行的周恩来握手道别：“我在莫斯科等你！”随即，毛泽东的专列离开北京，驶向苏联莫斯科。
16日，毛泽东一行抵达莫斯科。
下午6时，斯大林在克里姆林宫的办公室会见毛泽东。他委婉地问毛泽东：“你这次远道而来，不能空手回去，咱们要不要搞个什么东西？”毛泽东当然希望如此：“这个东西必须是既好看，又好吃。”
毛泽东按出国前商量的计划提出要周恩来到莫斯科来一趟。
此时，毛泽东的想法是和苏联签订一个政治性文件，斯大林对此表示同意，并认为应由两国元首来签这个文件。毛泽东认为既是两国之约，由两国外长签更为合适，“你是部长会议主席，但我不是总理，我们两个对不上口径，如果签订条约，我要把我的总理找来。”周恩来接到毛泽东的电报后，立即着手组织代表团。
1月10日，周恩来一行由北京坐火车前往莫斯科。火车上，周恩来即与毛泽东取得了联系。毛泽东讲了自己在苏联的活动、对中苏签约的想法以及将要签订的条约要旨，并征求了周恩来的意见。
周恩来一行于1月20日到达莫斯科。
1月22日，克里姆林宫灯火辉煌，中苏开始正式会谈。从1月23日起，在毛泽东指导下，由周恩来、李富春、王稼祥同米高扬、维辛斯基、葛罗米柯、罗申开始就条约和协定的内容，进行具体会谈。
在商定《中苏友好同盟互助条约》时，苏方拟定的草案却没有按中方的意见作相应调整。周恩来看过不满意，当即找来王稼祥和陈伯达商量，同时向毛泽东作了汇报，毛泽东同意周恩来的意见：“我们自己重搞一个。”这样一直到2月8日凌晨3时，毛泽东和周恩来还在一起研究《中苏友好同盟互助条约》草稿。
《中苏友好同盟互助条约》签字仪式于2月14日在克里姆林宫举行。代表中苏双方签字的分别是周恩来和维辛斯基。
仪式结束后，中方在克里姆林宫附近的米特勒保尔大旅社举行庆祝酒会，斯大林亲自出席。毛泽东和周恩来站在门口，向五百多来宾尤其是难得出现在公众场合的斯大林表示欢迎。宴会开始后周恩来致祝酒词，他没有看事先准备好的讲稿，但发言竟与长达两千字的原稿一字不差。在座的知情人皆叹服。接着，周恩来挨个向客人敬酒，最后他特意走到毛泽东面前：“主席，我也敬你一杯。”毛泽东欣然举杯，脸上充满微笑。“叮”，两支酒杯轻碰，掩映出两位伟人快慰的笑容，像美酒一样香醇……
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打破中美坚冰
20世纪60年代末、70年代初，为开创中国对美外交的新时代。毛泽东和周恩来一个定下对美战略，一个具体实施对美接触；一个先放试探气球，一个巧妙地拿到了敲门砖；一个海阔天空，一个细致入微。毛泽东和周恩来再度联手，实现了中美外交史上“改变世界的一周”。
新中国建立以后，美国一直实行仇视和反对共产党中国的政策。但随着世界形势的变化，美国当权者越来越认识到与中国改善关系的重要性与紧迫性，特别是美国一批有影响的学者和专家等有识之士，对美敌视新中国的政策提出了质疑和批评。而真正将美对华政策带入一个新的历史阶段的则是1969年初出任美国总统的尼克松。尼克松在1月20日发表就职演说：“……让一切国家都知道，在本政府当政时期，我们的通话线路是敞开的……一个民族不管其人口多少，都不能生活在愤怒的孤独状态之中……”
从尼克松上台后，中国对美方的每一个姿态都作了认真研究，中国以另一种方式向美国发出了信号。1970年国庆期间，美国作家、中国人民的老朋友斯诺夫妇访华，由周恩来具体安排。10月1日，毛泽东在天安门城楼接见了斯诺，两人的合影后来刊登在《人民日报》头版头条的位置，并与报纸右上角毛泽东的一条语录相映衬：“全世界人民包括美国人民都是我们的朋友。”
毛泽东说：“我先放个试探气球，触动触动美国的感觉神经”。
1971年3月末至4月初，中国队参加了在日本名古屋举办的第31届世界乒乓球锦标赛。赛后，中国代表团邀请加拿大等五国乒乓球队访华。美国队也表达了希望访华的愿望。４月６日，毛泽东决定邀请美国乒乓球队访华。周恩来马上给中国代表团发去了紧急指示。并说：“从今天起，我们展开了新的外交攻势，首先从中国乒乓球队开始。”
消息传到美国白宫。美国国务卿基辛格认为整个事情是周恩来的杰作，但他忽略了这场“乒乓外交”的幕后总导演——毛泽东。
然而，体育毕竟是体育，政治才是解决两国问题的途径，中美关系长达二十多年的坚冰最终还得通过政治途径来解决。
1971年7月9日至11日，美国总统特使基辛格秘密访问北京，周恩来与之进行了详细会谈。10月20日至26日，基辛格再次访华，提出了起草尼克松访华公报的问题。毛泽东说，要搞，就搞个好公报。
1972年2月21日，尼克松终于成为有史以来第一个访问中华人民共和国的美国总统。美军“空军一号”总统专机抵达北京机场，尼克松走下舷梯，与前来迎接的周恩来进行了一次历史性的握手，时间长达一分多钟。此后，基辛格、罗杰斯等随从人员才陆续走下舷梯。据说，这是尼克松的精心导演，它宣告了一个时代的结束和另一个时代的开始。
在机场时，周恩来意味深长地对尼克松说：“你的手伸过了世界上最辽阔的海洋来和我握手……25年没有交往了啊。”
1972年2月28日，中美两国在上海正式发表了第一个举世瞩目的联合公报。
尼克松在归国前的告别宴会上高举斟满茅台酒的酒杯说：“我们在这里逗留了一周，这是改变世界的一周。”
毛泽东说：“中美关系正常化是一把钥匙。这个问题解决了，其它的问题就迎刃而解了。”
晚年的毛泽东和周恩来在疾病缠身的情况下，以他们的政治智慧再次书写了中国外交史上新的篇章。
推动中日邦交正常化
1972年2月21日美国尼克松总统访华的消息，如同一股旋风，迅速刮向全球，震惊了全世界。而美国的这一举动更是给日本朝野带来了一场政治大地震。在日本，一时间要求恢复日中邦交的呼声日益高涨。1972年7月，日本成立了以田中角荣为首的新内阁。田中在就职当天就发表声明，要为加速日中邦交而努力。周恩来表示欢迎。在中日关系出现转机的时刻，毛泽东提出：对中日恢复邦交问题应采取积极的态度，谈得成也好，谈不成也好，总之，现在到了火候，要加紧。在中日双方的共同努力下，田中首相一行应邀于当年9月下旬访华，两国领导人就实现中日邦交正常化问题认真而坦率地交换了意见，取得重要成果。
9月27日，毛泽东会见田中一行。毛泽东对田中说：“中日有两千多年的来往。历史记载中，第一次见于中国历史的是后汉嘛。”“你们到北京这么一来，全世界都战战兢兢，主要是一个苏联，一个美国，这两个大国。它们不大放心了，晓得你们在那里捣什么鬼啊？”田中说：“我这次也到美国和尼克松总统进行了会谈。美国也承认日本来访中国是符合世界潮流的必然发展趋势的。”双方谈话气氛轻松而活跃。
1972年9月29日10时20分，《中华人民共和国政府和日本国政府联合声明》签字仪式在人民大会堂举行。周恩来总理和田中首相在中日联合声明上签字。《中日联合声明》指出，自本声明公布之日起，“中华人民共和国和日本国之间迄今为止的不正常状态宣告结束。”“日本国政府承认中华人民共和国政府是中国的惟一合法政府。”“中华人民共和国政府和日本国政府决定自1972年9月29日起建立外交关系。”“日本方面痛感日本国过去由于战争给中国人民造成的重大损失的责任，表示深刻的反省。”“中华人民共和国政府宣布：为了中日两国人民的友好，放弃对日本国的战争赔偿要求。”
签字仪式结束后，大平外相举行中外记者招待会，宣布：作为中日邦交正常化的结果，《日台条约》已失去了存在的意义，可以认为该条约已经完结，驻台湾的原日本大使馆处理善后事宜后将予以关闭。从这一天起，两国建立外交关系，中日关系由此揭开新的篇章。
中美关系缓和的趋向不仅大大改善了中国的安全地位，而且在世界上引起了连锁反应，有力地推动和促进了国际社会承认、接纳中国的进程。中国外交也由此获得新的活力和宝贵的回旋余地。1971年10月25日，联合国大会第26届会议以压倒多数通过了著名的2758号决议，决定恢复中华人民共和国在联合国的一切合法权利，并立即把台湾当局的代表从联合国及其所属的一切机构中驱逐出去。在新的国际形势下，中国与欧洲、北美、大洋洲国家的关系也得到了迅速的发展，中国同西方国家出现了一个建交高潮。此外，中国同第三世界国家建交增多，同东欧各社会主义国家的关系也有了一定程度的恢复和改善。
最后的握手
进入20世纪70年代，毛泽东、周恩来已到迟暮之年，疾病缠绕着他们。
1971年9月13日，曾一度被定为接班人的林彪策动政变计划败露，于出逃过程中在蒙古的温都尔汗折戟沉沙。“九·一三事件”是中国政治舞台上惊心动魄的重大变故，它无论是给毛泽东还是周恩来在精神上均带来了极大的震动和打击，在繁重的国家大事和种种的困局当中，毛泽东和周恩来更加心力交瘁，健康每况愈下。
此时的毛泽东已经78周岁。他的个性很倔强。平时有什么病痛都不说，更不愿找医生看，总相信靠自己的抵抗力就能够顶过去。但毕竟年事日高，身体受到老年疾病的折磨，精神又遭此刺激，尽管他的头脑仍很清楚，体力却越来越难以支撑。1971年入冬时，毛泽东被诊断为大叶性肺炎，肺部的疾病又影响到心脏。
1972年1月参加陈毅追悼会后不久，毛泽东再次病倒。病情来势凶猛，他休克了。经过医务人员的全力抢救，才苏醒过来。
而此时的周恩来不顾病魔缠身，抓住林彪叛国事件后历史出现的转机，毅然举起批判极左思潮这面旗帜，在各个领域里展开了一系列工作，努力消除“文化大革命”的恶果，尽可能地把党和国家从危难和困境中摆脱出来。日理万机的周恩来病情越来越严重。1972年5月18日，周恩来经京、津、沪三地的著名专家确诊为膀胱癌。
进入1974年，周恩来的病情严重恶化，癌症转移，身体已十分虚弱。然而也就是在这一段时间，他却成了中国睡眠最少的人。根据有关记录统计，周恩来在1974年的头5个月共计139天的实际工作量为：每日工作12至14小时有9天，14至18小时有74天，19至23小时有38天。连续工作24小时有5天，只有13天的工作量在12小时以内。此外，从3月中旬到5月底的两个半月内，除日常工作外，周恩来共计参加中央各种会议21次，外事活动54次，其它会议和谈话57次。
1974年5月28日，马来西亚总理拉扎克应邀访华。29日，在身体极度虚弱、医护人员随时准备抢救的情况下，为了揭开中马关系史上新的一页，周恩来仍坚持按原计划同拉扎克就中马两国建交问题举行会谈。这是周恩来最后一次与外国首脑举行正式会谈。
30日，摄影师拍下了毛泽东和周恩来两位巨人一生中“最后的握手”。
这一天，周恩来陪同马来西亚总理拉扎克会见毛泽东。周恩来一边看着相知近半个世纪的毛泽东，一边慢慢地伸出手，毛泽东也慢慢地把手伸了过去。
1975年6月以后，周总理由于癌症的折磨，身体极度消瘦，体重只剩下公斤。但是他依然顽强地工作着，顽强地同邪恶势力进行着最后的抗争。
9月20日，在住院后实施第4次手术前，周恩来要来了1972年6月他在中央批林整风汇报会上所作的关于国民党造谣污蔑登载所谓“伍豪启事”问题的专题报告的录音记录稿，用已经颤抖的手，签上自己的名字，并注明了签字的环境和时间：“于进入手术室（前）一九七五·九·二十”。在进入手术室时，周恩来大声说道：“我是忠于党，忠于人民的！我不是投降派！”
手术中，剧烈的疼痛常使他浑身颤抖。术后在镇痛药也不能减轻疼痛的时候，他问医生张良佐 “我很疼，很疼，能不能哼一哼，叫唤叫唤啊？”
医生流着眼泪对他说：总理，您现在愿意怎样就怎样吧。手术中，发现他身上的癌细胞已经扩散全身。
1976年1月5日凌晨，医务人员为周恩来做了最后一次手术，但毫无结果。7日深夜11时，弥留中的周恩来从昏迷中苏醒，他微睁双眼，认出守在他旁边的吴阶平大夫，用微弱的声音说到：
“我这里没有什么事了。你们还是去照顾别的生病的同志，那里更需要你们……”
这是总理留下的最后一句话。
十里长街，寒风凛冽，成千上万的市民哭泣着，为敬爱的周恩来总理送行。按照总理的嘱托，他的骨灰撒在了祖国的山山水水，他融进了风里，融进了雨里，融进了土里，融进了水里，融进了中华民族的血液里。
1992年7月11日6时55�